In den 1840er Jahren beschäftigte Verdi sich mit drei Dramen Schillers als Vorlage für eine Oper: "Giovanna d'Arco" (nach "Die Jungfrau von Orleans"), "I Masnadieri" (nach "Die Räuber") und "Luisa Miller" (nach "Kabale und Liebe"); rund zwanzig Jahre später folgte mit "Don Carlos" der krönende Abschluß der Schiller-Vertonungen Verdis. Viele Kenner bezeichnen sie als die beste Oper des Meisters. Das Werk, mit sechs großen Gesangspartien, diversen kleineren Rollen und umfassendem Chor eine der bedeutendsten künstlerischen Herausforderungen in der Opernliteratur, liegt in zahlreichen Versionen vor: 1867 als Auftrag der Pariser Oper uraufgeführt, umfaßte "Don Carlos" fünf Akte und - der damaligen Konvention der französischen Oper entsprechend - ein großes Ballett. Fünf Jahre später fertigte Verdi für die Mailänder Scala eine italienische Fassung in vier Akten an, und 1886 wurde "Don Carlo" als fünfaktige italienische Oper erstmals in Modena gespielt - so auch in dieser Produktion.
Lange Jahre war "Don Carlos" meistens als vieraktige Oper in den Spielplänen zu finden: Der erste Aufzug wurde oft völlig gestrichen, weitere Szenen fehlten. Eine Rückbesinnung auf die vollständige, fünfaktige Version setzte in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts ein. Verdi hat den einzelnen Personen und Situationen verschiedene musikalische Leit- und Erinnerungsmotive gegeben, deren Zusammenhang sich nur bei einer vollständigen Aufführung des Werks erschließt.
Der spanische Thronfolger Don Carlos trifft im Wald bei Fontainebleau seine Verlobte Elisabeth von Valois, die er aus politischen Gründen heiraten soll. Die Staatsraison entspricht diesmal auch den Gefühlen des Herzens: Elisabeth und Carlos erklären einander ihre Liebe. Ein Bote bringt die Nachricht, daß Elisabeths Vater, König Heinrich II., seine Tochter nicht mit Carlos, sondern mit dessen Vater, König Philipp II., verheiraten will, um so den Friedensschluß zwischen beiden Ländern zu besiegeln. Carlos flüchtet verzweifelt ins Kloster von Saint-Just, in das sich bereits sein Großvater Karl V. vor seinem Tode zurückgezogen hatte. Stimme und Gestalt eines betenden Mönchs erinnern rätselhaft an den verstorbenen Monarchen.
Rodrigo, Marquis von Posa, versucht, seinen Freund aus der Verzweiflung zu reißen, indem er ihn für den Freiheitskampf des protestantischen Flandern gegen das katholische Spanien gewinnt. Posa vermittelt auch ein Treffen zwischen Elisabeth und Carlos, in dessen Verlauf Carlos seiner Stiefmutter wie von Sinnen seine Liebe erklärt; Elisabeth weist ihn jedoch zurück. Als später Posa und König Philipp ins Gespräch kommen, äußert Posa freimütig seine Meinung über die Verhältnisse in Flandern, worauf der König ihn beeindruckt ins Vertrauen zieht, ihm von der schwierigen Lage zwischen seiner Ehefrau und seinem Sohn berichtet und ihn vor der Inquisition warnt.
Bei einem nächtlichen Treffen haben Prinzessin Eboli und Elisabeth ihre Gewänder getauscht. Eboli trifft Don Carlos, doch er hält sie für Elisabeth und gesteht ihr erneut seine Liebe. Ebolis Gefühle schlagen von Liebe in Haß um; auch Posa vermag die Situation nicht zu retten. Er nimmt vorsorglich alle politischen Dokumente, die Carlos kompromittieren könnten, an sich.
Bei einer zeremoniellen Hinrichtung vermeintlicher Ketzer richtet Don Carlos das Schwert gegen seinen Vater. Um Schlimmeres zu verhindern, greift Posa ein und entwaffnet seinen Freund. Don Carlos wird verhaftet.
In einer schlaflosen Nacht wird Philipp von Gedanken über sein Leben gequält: Seine Frau hat ihn nie geliebt, sein Sohn hat sich gegen ihn gerichtet, die Inquisition bestimmt über die Ausübung seiner Macht. Der Großinquisitor fordert ihn auf, den Rebellen Posa, Philipps letzten Vertrauten, dem kirchlichen Gericht zu opfern.
Elisabeth vermißt einen Schmuckkasten und ist erstaunt, ihn beim König zu finden. Philipp zwingt seine Frau, die Schatulle zu öffnen, erblickt darin ein Bild seines Sohnes und bezichtigt Elisabeth des Ehebruchs. Prinzessin Eboli gesteht der Königin, daß sie Philipps Geliebte sei und ihm die Schatulle zugespielt habe. Als Strafe läßt Elisabeth ihr die Wahl zwischen Exil und Kloster.
Posa hat den Hauptverdacht der Rebellion auf sich gelenkt. Als er Don Carlos im Gefängnis besucht, erschießen ihn die Schergen der Inquisition hinterrücks. Philipp kommt, um seinen Sohn aus der Haft zu holen. Eine Schar Aufständischer will Don Carlos befreien, doch das plötzliche Auftreten des Großinquisitors hält die Menge zurück.
Im Kreuzgang des Klosters von Saint-Just erwartet Elisabeth ihren Stiefsohn, um Abschied zu nehmen und ihn zum Freiheitskampf im besetzten Flandern zu ermutigen. König Philipp und der Großinquisitor überraschen die beiden. Der unheimliche Mönch in der Gestalt Karls V. zieht Carlos ins Kloster hinein und rettet ihn vor der Gefangennahme. Die anderen bleiben ratlos zurück.
